Norvir 100mg Filmomh Tabl 90 X 100mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen Ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische versterker met andere proteaseremmers. De volledige details inzake de waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen die relevant zijn voor die specifieke proteaseremmer moeten worden overwogen en daarom moet de SmPC voor die specifieke proteaseremmer worden geraadpleegd. Ritonavir is geen geneesmiddel voor hiv-1-infectie of aids. Patiënten die ritonavir of een andere antiretrovirale behandeling krijgen, kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van hiv�1-infectie blijven ontwikkelen. Patiënten dienen daarom nog altijd zorgvuldig klinisch te worden gemonitord door artsen die ervaren zijn in de behandeling van ziekten die samenhangen met hiv. Patiënten met gelijktijdig bestaande aandoeningen Patiënten met chronische diarree of slechte opname Extra controle wordt aanbevolen als diarree optreedt. De relatief hoge frequentie van diarree tijdens de behandeling met ritonavir kan de absorptie en de werkzaamheid van ritonavir of andere gebruikte geneesmiddelen in gevaar brengen (door afname van de compliance). Ernstig aanhoudend braken en/of diarree geassocieerd met ritonavirgebruik zou ook de nierfunctie in gevaar kunnen brengen. Het is aan te raden om de nierfunctie te monitoren bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Hemofilie Melding is gemaakt van een toename van bloedingen, met inbegrip van spontane hematomen in de huid en hemarthosen, bij patiënten met hemofilie type A en B die behandeld worden met proteaseremmers. Aan een aantal patiënten werd meer Factor VIII gegeven. In meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw ingezet als de behandeling was onderbroken. Een causaal verband wordt vermoed, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd. Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen. Gewicht en metabole parameters Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is. Pancreatitis Pancreatitis moet overwogen worden wanneer klinische verschijnselen (misselijkheid, overgeven, buikpijn) of abnormale labwaarden (zoals verhoogde serumlipase- of amylase-waarden) zich voordoen die op pancreatitis kunnen duiden. Patiënten waarbij zich deze symptomen voordoen, dienen onderzocht te worden en de behandeling met Norvir dient te worden beëindigd wanneer de diagnose pancreatitis wordt gesteld (zie rubriek 4.8). Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis jiroveci pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn gerapporteerd bij het ontstaan van immuunreconstitutie. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen. Leverziekte Ritonavir dient niet te worden gegeven aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte(zie rubriek 4.2). Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld zijn met een antiretrovirale combinatietherapie lopen een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen van de leverfunctie. Bij gelijktijdig toedienen van antiretrovirale therapie voor hepatitis B of C, verwijzen we u naar de relevante productinformatie voor deze geneesmiddelen. Patiënten met een eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder actieve chronische hepatitis hebben een verhoogd aantal leverfunctie afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en moeten onder toezicht gehouden worden volgens de normale praktijk. Als er bewijs is van verslechtering van de leverziekte bij zulke patiënten, moet onderbreking of beëindiging van de behandeling worden overwogen. Nierziekte Omdat de renale klaring van ritonavir te verwaarlozen is, wordt geen daling van de totale lichaamsklaring van ritonavir verwacht bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie ook rubriek 4.2). Bij klinische toepassingen met gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) is nierfalen, verslechtering van de nierfunctie, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder het syndroom van Fanconi) gemeld (zie rubriek 4.8). Osteonecrose Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen. PR interval verlenging Van ritonavir is bekend dat het bij sommige gezonde volwassenen een bescheiden asymptomatische verlenging van het PR interval veroorzaakt. Bij patiënten die ritonavir kregen zijn zeldzame meldingen gemaakt van tweede- of derdegraads atrioventriculair blok bij patiënten met onderliggende structurele hartproblemen en reeds bestaande geleidingssysteemafwijkingen en bij patiënten die geneesmiddelen kregen waarvan bekend is dat zij het PR interval verlengen (zoals verapamil of atazanavir). Ritonavir dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij dergelijke patiënten (zie rubriek 5.1). Interacties met andere geneesmiddelen Hiv-proteaseremmers gelijktijdig toegediend met ritonavir De interactieprofielen van hiv-proteaseremmers, gelijktijdig toegediend met een lage dosis ritonavir, zijn afhankelijk van de specifieke gelijktijdig toegediende proteaseremmer. Zie voor een beschrijving van de mechanismen en potentiële mechanismen die bijdragen aan het interactieprofiel van de proteaseremmers rubriek 4.5. Bestudeer ook de SmPC voor de specifieke versterkte proteaseremmer. Tipranavir Gelijktijdige toediening van tipranavir met 200 mg ritonavir is geassocieerd met meldingen van klinische hepatitis en leverdecompensatie, waaronder een aantal sterfgevallen. Extra oplettendheid is geboden bij patiënten met chronische hepatitis B- of hepatitis C-co-infectie, omdat deze patiënten een verhoogd risico hebben op hepatotoxiciteit. Doseringen ritonavir die lager zijn dan tweemaal daags 200 mg moeten niet worden gebruikt, omdat deze het werkzaamheidsprofiel van de combinatie zouden kunnen veranderen. Fosamprenavir Gelijktijdige toediening van fosamprenavir met ritonavir in doseringen hoger dan tweemaal daags 100 mg is niet klinisch beoordeeld. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir kan het veiligheidsprofiel van de combinatie veranderen en wordt daarom niet aanbevolen. Atazanavir Gelijktijdige toediening van atazanavir met ritonavir in doseringen hoger dan eenmaal daags 100 mg is niet klinisch beoordeeld. Het gebruik van hogere doseringen ritonavir kan het veiligheidsprofiel van atazanavir veranderen (cardiale effecten, hyperbilirubinemie) en wordt daarom niet aanbevolen. Alleen als atazanavir met ritonavir gelijktijdig wordt toegediend met efavirenz, kan een dosisverhoging van ritonavir naar 200 mg eenmaal daags worden overwogen. In dit geval wordt nauwkeurig toezicht dringend aanbevolen. Raadpleeg de SmPC van atazanavir voor verdere informatie. Andere niet-antiretrovirale geneesmiddelen gelijktijdig toegediend met ritonavir De volgende waarschuwingen en voorzorgen moeten in acht worden genomen als ritonavir als antiretroviraal middel wordt gebruikt. Wanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische versterker op het 100 mg en 200 mg niveau kan niet worden aangenomen dat de volgende waarschuwingen en voorzorgen ook van toepassing zullen zijn. Wanneer ritonavir wordt gebruikt als farmacokinetische versterker, moeten de volledige gegevens inzake de waarschuwingen en voorzorgen die relevant zijn voor die specifieke proteaseremmer worden overwogen en daarom moet de SmPC, rubriek 4.4, voor die specifieke proteaseremmer worden geraadpleegd om te bepalen of de onderstaande informatie van toepassing is. PDE5-remmers Speciale voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij het voorschrijven van sildenafil of tadalafil voor de behandeling van erectiele disfunctie aan patiënten die ritonavir gebruiken. Gelijktijdige toediening van ritonavir met deze geneesmiddelen zal naar verwachting hun concentraties aanzienlijk verhogen en kan leiden tot met het gebruik samenhangende bijwerkingen zoals hypotensie en langdurige erectie (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van avanafil of vardenafil met ritonavir is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Gelijktijdig gebruik van sildenafil met ritonavir is gecontra-indiceerd bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (zie rubriek 4.3). HMG-CoA reductaseremmers De HMG-CoA reductaseremmers simvastatine en lovastatine zijn in hoge mate afhankelijk van CYP3A voor het metabolisme en daarom wordt gelijktijdig gebruik van ritonavir met simvastatine of lovastatine niet aanbevolen als gevolg van een verhoogd risico op myopathie waaronder rhabdomyolysis. Voorzichtigheid is ook geboden en dosisverlaging moet worden overwogen als ritonavir gelijktijdig wordt gebruikt met atorvastatine, dat in mindere mate wordt gemetaboliseerd door CYP3A. Hoewel rosuvastatine-eliminatie niet afhankelijk is van CYP3A, is een verhoogde blootstelling aan rosuvastatine gerapporteerd bij gelijktijdig gebruik met ritonavir. Het mechanisme van deze interactie is niet duidelijk, maar kan het resultaat zijn van remming van een transportereiwit. Bij gebruik met ritonavir gedoseerd als farmacokinetische versterker of als een antiretroviraal middel, dient de laagste dosis van atorvastatine of rosuvastatine te worden gegeven. Het metabolisme van pravastatine en fluvastatine is niet afhankelijk van CYP3A en interacties met ritonavir worden niet verwacht. Indien behandeling met een HMG-CoA reductaseremmer geïndiceerd is, wordt pravastatine of fluvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.5). Colchicine Levensbedreigende en dodelijke geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die behandeld waren met colchicine en sterke CYP3A-remmers zoals ritonavir (zie rubriek 4.3 en 4.5). Digoxine Speciale voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan patiënten die digoxine gebruiken, omdat verwacht wordt dat gelijktijdige toediening van ritonavir met digoxine de digoxinespiegels verhoogt. De verhoogde digoxinespiegels kunnen in de loop van de tijd dalen (zie rubriek 4.5). Bij patiënten die reeds digoxine gebruiken wanneer met het gebruik van ritonavir wordt begonnen moet de dosis digoxine worden verminderd tot de helft van de normale dosering van de patiënt en moet de patiënt nauwgezetter gevolgd worden dan gebruikelijk gedurende een aantal weken na het initiëren van de gelijktijdige toediening van ritonavir en digoxine. Bij patiënten die reeds ritonavir gebruiken wanneer met het gebruik van digoxine wordt begonnen, moet met de digoxine geleidelijker worden gestart dan gebruikelijk. De digoxinespiegels moeten intensiever worden gemonitord dan gebruikelijk gedurende deze periode, waarbij doseringsaanpassingen worden gedaan als dat nodig is, op basis van klinische en elektrocardiografische bevindingen en bevindingen inzake de digoxinespiegel. Ethinyl estradiol Barrière of niet-hormonale anticonceptiemethoden moeten worden overwogen bij het toedienen van ritonavir in therapeutische of lage doseringen omdat het waarschijnlijk is dat ritonavir het effect vermindert en het uteriene bloedingsprofiel verandert wanneer het gelijktijdig wordt toegediend met estradiolbevattende anticonceptiva. Glucocorticoiden Gelijktijdig gebruik van ritonavir en fluticason of andere glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 wordt niet aanbevolen tenzij het potentiële profijt van de behandeling opweegt tegen het risico van de effecten van systemische corticosteroïden, waaronder het syndroom van Cushing en adrenale suppressie (zie rubriek 4.5). Trazodon Specifieke voorzichtigheid moet in acht worden genomen bij het voorschrijven van ritonavir aan patiënten die trazodon gebruiken. Trazodon is een CYP3A4 substraat en gelijktijdige toediening van ritonavir zal naar verwachting de trazodonspiegels verhogen. De bijwerkingen misselijkheid, duizeligheid, hypotensie en syncope zijn waargenomen bij enkele dosis interactie-onderzoek onder gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.5). Rivaroxaban Het wordt niet aanbevolen ritonavir te gebruiken bij patiënten die behandeld worden met rivaroxaban, omdat dit het risico op bloeding kan verhogen (zie rubriek 4.5). Riociguat Gelijktijdig gebruik van ritonavir wordt niet aanbevolen als gevolg van een potentiële toename in riociguatblootstelling (zie rubriek 4.5). Vorapaxar Gelijktijdig gebruik van ritonavir wordt niet aanbevolen als gevolg van een potentiële toename in vorapaxarblootstelling (zie rubriek 4.5). Bedaquiline Sterke CYP3A4-remmers zoals proteaseremmers kunnen de blootstelling aan bedaquiline verhogen waardoor het risico op bedaquilinegerelateerde bijwerkingen mogelijk kan toenemen. Om die reden dient de combinatie van bedaquiline met ritonavir vermeden te worden. Als het voordeel echter opweegt tegen het risico, dient de gelijktijdige toediening van bedaquiline met ritonavir met voorzichtigheid te gebeuren. Frequentere ECG-monitoring en controle van de transaminasewaarden worden aanbevolen (zie rubriek 4.5 en raadpleeg de SmPC van bedaquiline). Delamanid Co-administratie van delamanid met een sterke CYP3A-remmer (ritonavir) kan de blootstelling aan de delamanid metaboliet, welke geassocieerd wordt met QTc-verlenging, verhogen. Als co-administratie van delamanid met lopinavir/ritonavir noodzakelijk wordt geacht, dan wordt daarom zeer regelmatige ECG-monitoring aanbevolen gedurende de volledige behandelperiode met delamanid (zie rubriek 4.5 en zie de SmPC van delamanid).

HIV-1 infectie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

 De werkzame stof in dit middel is ritonavir. Elk sachet Norvir bevat 100 mg ritonavir.  De andere stoffen in dit middel zijn copovidon, sorbitanlauraat en watervrij colloïdaal siliciumdioxide

Uit in vitro en in vivo onderzoek is gebleken dat ritonavir een krachtige remmer is van biotransformaties die tot stand komen via CYP3A en CYP2D6. Het enzym-modulerend effect van ritonavir kan dosisafhankelijk zijn (zie rubriek 5.1). De volgende geneesmiddelen zijn gecontra-indiceerd bij gebruik met ritonavir en tenzij anders aangegeven is de contra-indicatie gebaseerd op de mogelijkheid van ritonavir om het metabolisme van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel te remmen, wat leidt tot een verhoogde blootstelling aan het gelijktijdig toegediende geneesmiddel en een risico op klinisch significante bijwerkingen: Geneesmiddelklasse Geneesmiddelen in de klasse Rationale Spiegels gelijktijdig toegediende geneesmiddelen verhoogd of verlaagd α1-Adrenoreceptor Antagonist Alfuzosine Verhoogde plasmaconcentraties van alfuzosine die kunnen leiden tot ernstige hypotensie (zie rubriek 4.5). Analgetica Pethidine, propoxyfeen Verhoogde plasmaconcentraties van norpethidine en propoxyfeen. Daarbij is sprake van een verhoogd risico van ernstige ademhalingsdepressie of hematologische afwijkingen of andere ernstige bijwerkingen van deze middelen. Anti-angineus Ranolazine Verhoogde plasmaconcentraties van ranolazine wat het risico op ernstige en/of levensbedreigende reacties kan verhogen (zie rubriek 4.5). Oncolytica Neratinib Verhoogde plasmaconcentraties van neratinib wat het risico op ernstige en/of levensbedreigende reacties, inclusief hepatotoxiciteit kan verhogen (zie rubriek 4.5). Venetoclax Verhoogde plasmaconcentraties van venetoclax. Verhoogd risico op tumorlysissyndroom bij de startdosering en tijdens de titratiefase (zie rubriek 4.5). Anti-aritmica Amiodaron, bepridil, dronedarone, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine Verhoogde plasmaconcentraties van amiodaron, bepridil, dronedarone, encaïnide, flecaïnide, propafenon, kinidine. Daarbij is sprake van verhoging van het risico van aritmieën of andere ernstige bijwerkingen van deze middelen. Antibiotica Fusidinezuur Verhoogde plasmaconcentraties van fusidinezuur en ritonavir. Anti-jicht Colchicine Kans op ernstige en/of levensbedreigende reacties bij patiënten met een nier- en/of leverstoornis (zie rubriek 4.4 en 4.5). Antihistaminica Astemizol, terfenadine Verhoogde plasmaconcentraties van astemizol en terfenadine. Daarbij is sprake van verhoging van het risico van ernstige aritmieën als gevolg van het gebruik van deze middelen. Antipsychotica/ Neuroleptica Lurasidon Verhoogde plasmaconcentraties van lurasidon wat het risico op ernstige en/of levensbedreigende reacties kan verhogen (zie rubriek 4.5). Clozapine, pimozide Verhoogde plasmaconcentraties van clozapine en pimozide. Daarbij is sprake van verhoging van het risico van ernstige hematologische afwijkingen of andere ernstige bijwerkingen van deze middelen. Quetiapine Verhoogde plasmaconcentraties van quetiapine, welke kunnen leiden tot coma. Gelijktijdige toediening met quetiapine is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5). Ergotderivaten Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine Verhoogde plasmaconcentraties van ergotderivaten, leidend tot acute ergottoxiciteit, waaronder vasospasme en ischemie. GI-motiliteit agens Cisapride Verhoogde plasmaconcentraties van cisapride. Daarbij is sprake van verhoging van het risico van ernstige aritmieën als gevolg van het gebruik van dit middel. Lipide-modificerende middelen HMG Co-A Reductaseremmers Lovastatine, simvastatine Verhoogde plasmaconcentraties van lovastatine en simvastatine; daarbij is sprake van verhoging van het risico van myopathie, waaronder rhabdomyolyse (zie rubriek 4.5). Microsomale transferproteïne (MTP)-remmer Lomitapide Verhoogde plasmaconcentraties van lomitapide (zie rubriek 4.5). PDE5-remmer Avanafil Verhoogde plasmaconcentraties van avanafil (zie rubriek 4.4 en 4.5). Sildenafil Alleen gecontra-indiceerd bij gebruik voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Verhoogde plasmaconcentraties van sildenafil. Daardoor wordt de kans op met sildenafil samenhangende bijwerkingen (waaronder hypotensie en syncope) verhoogd. Zie rubrieken 4.4 en 4.5 voor gelijktijdige toediening van sildenafil bij patiënten met erectiele disfunctie. Vardenafil Verhoogde plasmaconcentraties van vardenafil (zie rubriek 4.4 en 4.5). Sedativa/hypnotica Clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, oraal midazolam en triazolam Verhoogde plasmaconcentraties van clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, oraal midazolam en triazolam. Daarbij is sprake van verhoging van het risico van extreme sedatie en ademhalingsdepressie als gevolg van het gebruik van deze middelen. (Voor waarschuwing met betrekking tot parenterale toediening van midazolam, zie rubriek 4.5). Ritonavir geneesmiddelspiegel verlaagd Kruidenpreparaat sint-janskruid Kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, als gevolg van het risico van verlaagde plasmaconcentraties en verminderde klinische effecten van ritonavir (zie rubriek 4.5).

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Bijwerkingen die in verband worden gebracht met het gebruik van ritonavir als farmacokinetische versterker zijn afhankelijk van de betreffende proteaseremmer die gelijktijdig wordt toegediend. Meer informatie over bijwerkingen vindt u in de SmPC van de betreffende gelijktijdig toegediende proteaseremmer. Bijwerkingen uit klinisch onderzoek en postmarketingervaring bij volwassen patiënten De vaakst gemelde bijwerkingen bij patiënten die ritonavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen kregen, waren maagdarmstelselaandoeningen (waaronder diarree, misselijkheid, braken, buikpijn (boven en onder)), neurologische stoornissen (waaronder paresthesie en orale paresthesie) en moeheid/asthenie. Getabelleerde lijst van bijwerkingen De volgende bijwerkingen van een gemiddelde tot ernstige intensiteit en die mogelijk of waarschijnlijk verband houden met ritonavir, zijn gemeld. Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 en < 1/10); soms ( 1/1.000 en < 1/100); zelden ( 1/10.000 en < 1/1.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Voorvallen met als frequentie niet bekend werden geconstateerd bij post-marketing surveillance. Bijwerkingen uit klinisch onderzoek en post-marketing bij volwassen patiënten Systeem/orgaanklasse Frequentie Bijwerking Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Verlaagd aantal witte bloedcellen, verlaagd hemoglobine, verlaagd aantal neutrofielen, verhoogd aantal eosinofielen, trombocytopenie Soms Verhoogd aantal neutrofielen Immuunsysteemaandoeningen Vaak Overgevoeligheid, waaronder urticaria en gezichtsoedeem Zelden Anafylaxie Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, jicht, oedeem en perifeer oedeem, dehydratie (gewoonlijk samengaand met maagdarmstelselsymptomen) Soms Diabetes mellitus Zelden Hyperglykemie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Dysgeusie, orale en perifere paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid, perifere neuropathie Vaak Slapeloosheid, angst, verwarring, aandachtsstoornis, syncope, attaque Oogaandoeningen Vaak Wazig zien Hartaandoeningen Soms Myocardinfarct Bloedvataandoeningen Vaak Hypertensie, hypotensie waaronder orthostatische hypotensie, perifere kou Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zeer vaak Faryngitis, orofaryngeale pijn, hoesten Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Buikpijn (boven en onder), misselijkheid, diarree (waaronder ernstige diarree met een verstoorde elektrolytenbalans), braken, dyspepsie Vaak Anorexie, flatulentie, mondzweren, gastro-intestinale bloedingen, gastro-oesofageale refluxziekte, pancreatitis Lever- en galaandoeningen Vaak Hepatitis (waaronder verhoogd ASAT, ALAT, GGT), verhoogd bilirubine in het bloed (waaronder geelzucht) Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak Pruritus, huiduitslag (waaronder erythemateuze en maculopapulaire uitslag) Vaak Acne Zelden Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse (TEN) Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak Artralgie en rugpijn Vaak Myositis, rabdomyolyse, myalgie, myopathie/verhoogd CPK Nier- en urinewegaandoeningen Vaak Vaker plassen, verslechtering van de nierfunctie (bijv. oligurie, verhoogd creatinine) Soms Niet bekend Acuut nierfalen Nefrolithiase Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak Menorragie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak Moeheid waaronder asthenie, blozen, het warm hebben Vaak Koorts, gewichtsverlies Onderzoeken Vaak Verhoogd amylase, verlaagd vrij en totaal thyroxine Soms Verhoogd glucose, verhoogd magnesium, verhoogd alkalische fosfatase Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Meer dan vijfvoudige verhogingen ten opzichte van de bovengrens van de normaalwaarden van lever transaminasen, klinische hepatitis en geelzucht zijn voorgekomen bij patiënten die met ritonavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen werden behandeld. Metabole parameters Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale behandeling (zie rubriek 4.4). Bij met hiv-geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie door asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuun hepatitis) zijn ook gerapporteerd. De gerapporteerde latentietijd is echter meer variabel en de ziekten kunnen zich vele maanden na initiatie van de behandeling voordoen (zie rubriek 4.4). Pancreatitis is waargenomen bij patiënten die met ritonavir worden behandeld, waaronder degenen die hypertriglyceridemie ontwikkelen. In sommige gevallen is dit fataal gebleken. Patiënten in een gevorderd stadium van hiv-ziekte lopen mogelijk risico op verhoogde triglyceriden en pancreatitis (zie rubriek 4.4). Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren, voortgeschreden hiv-infectie of langdurige blootstelling aan antiretrovirale combinatietherapie (CART). De frequentie hiervan is onbekend (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten Het veiligheidsprofiel van Norvir bij kinderen van 2 jaar en ouder is vergelijkbaar met dat van volwassenen. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen.
Als ritonavir gebruikt wordt als farmacokinetische versterker van andere proteaseremmers moet u de Samenvatting van de Productkenmerken van de gelijktijdig toegediende proteaseremmer raadplegen voor contra-indicaties.
Ritonavir dient niet te worden gegeven als farmacokinetische versterker of als antiretroviraal middel aan patiënten met gedecompenseerde leverziekte.
Uit in vitro en in vivo onderzoek is gebleken dat ritonavir een krachtige remmer is van biotransformaties die tot stand komen via CYP3A en CYP2D6. De volgende geneesmiddelen zijn gecontra-indiceerd bij gebruik met ritonavir en tenzij anders aangegeven is de contra-indicatie gebaseerd op de mogelijkheid van ritonavir om het metabolisme van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel te remmen, wat leidt tot een verhoogde blootstelling aan het gelijktijdig toegediende geneesmiddel en een risico op klinisch significante bijwerkingen.
Het enzym-modulerend effect van ritonavir kan dosisafhankelijk zijn. Voor sommige producten kunnen de contra-indicaties relevanter zijn als ritonavir gebruikt wordt als antiretroviraal middel dan wanneer ritonavir gebruikt wordt als een farmacokinetische versterker (bijv. rifabutine en voriconazol):

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Een groot aantal (6100 levendgeborenen) zwangere vrouwen is blootgesteld aan ritonavir tijdens de zwangerschap, waarbij 2800 levendgeborenen werden blootgesteld gedurende het eerste trimester. Deze gegevens hebben voornamelijk betrekking op blootstellingen waarbij ritonavir als onderdeel van combinatietherapie werd gebruikt en niet in therapeutische doseringen, maar in lagere doseringen als farmacokinetische versterker voor andere proteaseremmers. Deze gegevens geven geen aanwijzingen voor een toename in de frequentie van aangeboren afwijkingen in vergelijking met waargenomen frequenties in bewakingssystemen voor aangeboren afwijkingen voor de hele populatie. Uit diergegevens is reproductietoxiciteit gebleken (zie 5.3). Norvir kan tijdens zwangerschap gebruikt worden wanneer dit klinisch nodig is. Ritonavir heeft een ongunstige interactie met orale anticonceptiva (Oaks). Daarom dient gedurende de behandeling een alternatieve, effectieve en veilige methode van anticonceptie te worden gebruikt. Borstvoeding Beperkte gepubliceerde gegevens geven aan dat ritonavir in de moedermelk aanwezig is. Er is geen informatie over het effect van ritonavir op de zuigeling die borstvoeding krijgt en de effecten van het geneesmiddel op de melkproductie. Vanwege de mogelijkheid voor (1) hiv�overdracht (bij hiv-negatieve zuigelingen), (2) het ontwikkelen van virale resistentie (bij hiv-positieve zuigelingen) en (3) ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, dienen vrouwen met hiv geen borstvoeding te geven aan hun kinderen gedurende de behandeling met Norvir om transmissie van hiv te voorkomen. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van ritonavir op de vruchtbaarheid bij de mens. Dierproeven wijzen niet op schadelijke effecten van ritonavir op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3)

Volwassenen

• 100 - 400 mg, 2 x per dag (de dosis variëert ifv de inhibitie van de HIV-1 protease)
• Startdosis: 300 mg, 2 x daags gedurende max. 3 dagen
• Onderhoudsdosis: 600 mg, 2 x per dag
• Progressieve dosisverhoging met stappen van 100 mg, 2 x per dag binnen een periode van max. 14 dagen

Kinderen > 2 jaar

• Zie de productinformatie van andere proteaseremmers die goedgekeurd zijn voor gelijktijdige toediening met ritonavir
• Startdosis: 250 mg/m2, 2 x daags
• Onderhoudsdosis: 350 mg/m2, 2 x daags
• Progressieve dosisverhoging met stappen van 50 mg, 2 x per dag, in intervallen van 2 tot 3 dagen

Toedieningswijze

• Met voedsel innemen