Pradaxa 110mg Harde Caps 180

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Risico op bloedingen Dabigatran etexilaat dient met voorzichtigheid gebruikt te worden bij aandoeningen met een verhoogd risico op bloedingen of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op de hemostase door de remming van plaatjesaggregatie. Bloedingen kunnen in het gehele lichaam voorkomen tijdens de behandeling. Als een onverklaarde afname in hemoglobine en/of hematocriet optreedt of wanneer de bloeddruk onverklaarbaar daalt, dient onderzocht te worden of dit veroorzaakt wordt door een bloeding. In situaties van levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding, wanneer het anticoagulerend effect van dabigatran snel moet worden geneutraliseerd, is er voor volwassen patiënten het specifieke antidotum idarucizumab beschikbaar. De werkzaamheid en veiligheid van idarucizumab bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Vers vol bloed of vers bevroren plasma, concentraten van stollingsfactoren (geactiveerd of niet-geactiveerd), recombinant factor VIIa- of bloedplaatjesconcentraten zijn andere mogelijke opties bij volwassen patiënten (zie ook rubriek 4.9). In klinische onderzoeken werd dabigatran etexilaat gerelateerd aan een hogere incidentie van majeure gastro­intestinale bloedingen. Er werd een verhoogd risico waargenomen bij ouderen (≥ 75 jaar) bij het doseringsschema van tweemaal daags 150 mg. Andere risicofactoren (zie ook tabel 4) waren gelijktijdig gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel en acetylsalicylzuur of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), alsook de aanwezigheid van oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale reflux. Risicofactoren Tabel 4 vat de factoren samen, die de kans op een bloeding kunnen verhogen.

Tabel 4: Factoren die de kans op een bloeding kunnen verhogen Risicofactor Farmacodynamische en farmacokinetische factoren Leeftijd ≥ 75 jaar Factoren die de dabigatranplasmaspiegels verhogen Belangrijk: • Matig verminderde nierfunctie bij volwassen patiënten (CrCl 30-50 ml/min) • Sterke P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.3 en 4.5) • Gelijktijdig gebruik van lichte tot matige P-glycoproteïneremmers (bijvoorbeeld amiodaron, verapamil, kinidine en ticagrelor; zie rubriek 4.5) Minder belangrijk: • Laag lichaamsgewicht (< 50 kg) bij volwassen patiënten Farmacodynamische interacties (zie rubriek 4.5) • Acetylsalicylzuur en andere bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel • NSAID's • SSRI's of SNRI's • Andere geneesmiddelen die een verminderde hemostase kunnen veroorzaken Aandoeningen/ingrepen met bijzonder risico op bloeding • Aangeboren of opgelopen stollingsaandoeningen • Trombocytopenie of een afwijking in de functie van bloedplaatjes • Recent biopt, groot trauma • Bacteriële endocarditis • Oesofagitis, gastritis of gastro-oesofageale reflux Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor volwassen patiënten < 50 kg (zie rubriek 5.2). Het gelijktijdige gebruik van dabigatran etexilaat met P-glycoproteïneremmers is niet onderzocht bij pediatrische patiënten, maar kan het bloedingsrisico verhogen (zie rubriek 4.5). Voorzorgsmaatregelen en behandeling van het risico op bloedingen Voor de behandeling van bloedingscomplicaties, zie ook rubriek 4.9. Beoordeling van de verhouding tussen voordelen en risico's In het geval van laesies, aandoeningen, procedures en/of farmacologische behandelingen (zoals NSAID's, bloedplaatjesaggregatieremmers, SSRI's en SNRI's, zie rubriek 4.5), die het risico op majeure bloedingen significant verhogen, is een zorgvuldige afweging van de voordelen en risico's nodig. Dabigatran etexilaat mag alleen gegeven worden indien het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico's. Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over pediatrische patiënten met risicofactoren, waaronder patiënten met actieve meningitis, encefalitis en een intracranieel abces (zie rubriek 5.1). Bij deze patiënten mag dabigatran etexilaat alleen gegeven worden indien verwacht wordt dat het voordeel opweegt tegen de bloedingsrisico's. Nauwgezet klinisch toezicht Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen of anemie, wordt aanbevolen tijdens de behandelingsperiode, in het bijzonder bij een combinatie van risicofactoren (zie tabel 4 hierboven). Bijzondere voorzichtigheid is geboden als dabigatran etexilaat gelijktijdig wordt toegediend met verapamil, amiodaron, kinidine of claritromycine (P-glycoproteïneremmers) en met name bij het optreden van bloedingen, in het bijzonder bij patiënten met een verminderde nierfunctie (zie rubriek 4.5). Nauwgezet toezicht, waarbij wordt gelet op aanwijzingen voor bloedingen, wordt aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met NSAID's (zie rubriek 4.5). Het gebruik van dabigatran etexilaat staken Patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen, moeten de behandeling met dabigatran etexilaat stoppen (zie ook rubriek 4.3). Wanneer zich een ernstige bloeding voordoet, moet de behandeling worden stopgezet en moet de oorzaak van de bloeding worden onderzocht. De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Laboratoriumonderzoek naar stollingsparameters Hoewel bij behandeling met dit geneesmiddel over het algemeen geen routinematige controle van de antistolling nodig is, kan het meten van de antistolling als gevolg van dabigatran nuttig zijn om overmatige blootstelling aan dabigatran te signaleren bij aanvullende risicofactoren. De verdunde trombinetijd (dTT), de ecarinestollingstijd (ECT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) kunnen nuttige informatie verschaffen, maar de resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd vanwege de verschillen tussen de testen (zie rubriek 5.1). De international normalised ratio (INR)-test is onbetrouwbaar bij patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, en er zijn fout-positieve verhogingen van de INR-waarde gemeld. INR-testen dienen daarom niet uitgevoerd te worden. Tabel 5 laat drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten zien die geassocieerd kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen. Respectieve drempelwaarden voor pediatrische patiënten zijn niet bekend (zie rubriek 5.1). Tabel 5: Drempelwaarden (dalwaarden) voor stollingstesten voor volwassen patiënten die geassocieerd kunnen zijn met een verhoogd risico op bloedingen Test (dalwaarde) Indicatie CVA-preventie bij AF en DVT/PE dTT [ng/ml] > 200 ECT [x keer de bovengrens van normaal] > 3 aPTT [x keer de bovengrens van normaal] > 2 INR Niet uitvoeren Gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA Het gebruik van fibrinolytische geneesmiddelen voor de behandeling van acute ischemische CVA kan overwogen worden als de patiënt zich presenteert met een dTT, ECT of aPTT die de bovengrens van normaal (ULN) niet overschrijdt, volgens de lokale referentiewaarden. Operaties en ingrepen Patiënten die dabigatran etexilaat gebruiken, hebben, wanneer zij een operatie of invasieve procedure ondergaan, een verhoogd risico op bloedingen. Daarom kan het nodig zijn om het gebruik van dabigatran etexilaat tijdelijk te staken bij chirurgische ingrepen. Voorzichtigheid dient te worden betracht indien de behandeling tijdelijk wordt gestaakt voor ingrepen en het controleren van de antistolling is dan noodzakelijk. De klaring van dabigatran kan bij patiënten met nierinsufficiëntie langer duren (zie rubriek 5.2). Dit dient overwogen te worden voorafgaand aan elke procedure. In deze gevallen kan een antistollingstest (zie rubriek 4.4 en 5.1) helpen te bepalen of de hemostase nog steeds verstoord is. Spoedeisende operaties of spoedeisende ingrepen Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. De werkzaamheid en veiligheid van het specifieke antidotum (idarucizumab) voor dabigatran bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Hemodialyse kan dabigatran verwijderen. Subacute operaties/ingrepen Dabigatran etexilaat dient tijdelijk te worden gestaakt. Indien mogelijk, dient een operatie of ingreep uitgesteld te worden tot ten minste 12 uur na de laatste dosis. Indien de operatie niet uitgesteld kan worden, kan het bloedingsrisico verhoogd zijn. Dit bloedingsrisico dient afgewogen te worden tegen de urgentie van de ingreep. Electieve operatie Indien mogelijk dient dabigatran etexilaat ten minste 24 uur voor een invasieve ingreep of operatie te worden gestaakt. Indien patiënten een hoger risico op bloedingen hebben of een grote operatie ondergaan waarbij totale hemostase mogelijk noodzakelijk is, dient het overwogen te worden om dabigatran etexilaat 2-4 dagen voor de operatie te staken. Tabel 6 vat de regels samen voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor volwassen patiënten. Tabel 6: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor volwassen patiënten Nierfunctie (CrCl in ml/min) Geschatte halfwaardetijd (uur) Het gebruik van dabigatran etexilaat dient voor een electieve operatie te worden gestaakt Hoog risico op bloeding of grote operatie Normaal risico ≥ 80 ~ 13 2 dagen ervoor 24 uur ervoor ≥ 50 - < 80 ~ 15 2-3 dagen ervoor 1-2 dagen ervoor ≥ 30 - < 50 ~ 18 4 dagen ervoor 2-3 dagen ervoor (> 48 uur) De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor pediatrische patiënten zijn samengevat in tabel 7. Tabel 7: De regels voor het staken van de behandeling voorafgaand aan invasieve of operatieve procedures voor pediatrische patiënten Nierfunctie (eGFR in ml/min/1,73 m2 ) Dabigatran staken vóór een electieve chirurgische ingreep

80 24 uur ervoor 50 – 80 2 dagen ervoor < 50 Niet onderzocht bij deze patiënten (zie rubriek 4.3). Spinale anesthesie/epidurale anesthesie/lumbaalpunctie Ingrepen zoals spinale anesthesie kunnen volledige hemostase vereisen. Het risico op spinale of epidurale hematomen kan verhoogd zijn in geval van traumatisch of herhaald prikken of door langdurig gebruik van epidurale katheters. Na het verwijderen van de katheter moet ten minste 2 uur verstrijken voordat de eerste dosis dabigatran etexilaat wordt toegediend. Deze patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op neurologische verschijnselen en klachten van spinale en epidurale hematomen. Postoperatieve fase Na een invasieve procedure of operatie dient de behandeling met dabigatran etexilaat zo snel mogelijk hervat/gestart te worden, mits de klinische situatie dit toelaat en adequate hemostase is bereikt. Patiënten met een bloedingsrisico of patiënten met een risico op overmatige blootstelling (zie tabel 3) dienen met voorzichtigheid behandeld te worden (zie rubriek 4.4 en 5.1). Patiënten met een hoog overlijdensrisico tijdens operaties en met intrinsieke risicofactoren voor trombo-embolische voorvallen Gegevens over werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat bij deze patiënten zijn beperkt en deze patiënten moeten daarom met voorzichtigheid behandeld worden. Verminderde leverfunctie Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden > 2 ULN waren uitgesloten van deelname aan de hoofdonderzoeken. Er is geen ervaring met de behandeling bij deze subpopulatie patiënten en daarom wordt het gebruik van dabigatran etexilaat niet aanbevolen bij deze populatie. Een verminderde leverfunctie of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving is een contra-indicatie (zie rubriek 4.3). Interactie met P-glycoproteïne-inductoren Van gelijktijdige toediening met P-glycoproteïne-inductoren wordt verwacht dat dit de plasmaconcentraties van dabigatran verlaagt; dit dient daarom vermeden te worden (zie rubriek 4.5 en 5.2). Patiënten met antifosfolipidensyndroom Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals dabigatran etexilaat worden niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidensyndroom. In het bijzonder zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten.

Preventie van veneuze trombo-embolie

Cerebrovasculair accident en systemische embolie

• CVA, TIA of systemische embolie in de anamnese
• Linkerventrikel ejectiefractie < 40%
• Symptomatisch hartfalen >= New York Heart Association (NYHA) klasse 2
• 75 jaar en ouder
• 65 jaar en ouder in combinatie met diabetes mellitus, coronair vaatlijden of hypertensie

1. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke harde capsule bevat 75 mg dabigatran etexilaat (als mesilaat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Interacties met transporters

Dabigatran etexilaat is een substraat voor de effluxtransporter P-glycoproteïne. Van gelijktijdige toediening van P-glycoproteïneremmers (zie tabel 7) wordt verwacht dat dit zal leiden tot verhoogde plasmaspiegels van dabigatran.

Indien niet anders specifiek beschreven, is nauwgezet klinisch toezicht (met aandacht voor verschijnselen van bloeding of anemie) vereist wanneer dabigatran gelijktijdig wordt toegediend met sterke P-glycoproteïneremmers. Dosisverlagingen kunnen nodig zijn in combinatie met sommige P-glycoproteïneremmers (zie rubriek 4.2, 4.3, 4.4 en 5.1).

Tabel 7: Interacties met transporters

P-glycoproteïneremmers

Gelijktijdig gebruik gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3)

Ketoconazol Ketoconazol deed de totale AUC0-∞- en Cmax-waarden van dabigatran respectievelijk 2,38-voudig en 2,35-voudig toenemen na een enkelvoudige orale dosis van 400 mg, en respectievelijk 2,53-voudig en 2,49-voudig toenemen na meervoudige orale toediening van 400 mg ketoconazol eenmaal daags.

Dronedarone Wanneer dabigatran etexilaat en dronedarone tegelijkertijd werden gegeven, namen de totale AUC0-∞- en Cmax-waarden van dabigatran respectievelijk ongeveer 2,4-voudig en 2,3-voudig toe na meervoudige toediening van 400 mg dronedarone tweemaal daags, en respectievelijk ongeveer 2,1-voudig en 1,9-voudig na een enkelvoudige dosis van 400 mg.

Itraconazol, ciclosporine

Op basis van in-vitro-resultaten kan een vergelijkbaar effect als met ketoconazol worden verwacht.

Glecaprevir/pibrentasvir Bij gelijktijdig gebruik van dabigatran etexilaat en de vaste dosis-combinatie van de P-glycoproteïneremmers glecaprevir/pibrentasvir is een verhoogde blootstelling aan dabigatran aangetoond en is er mogelijk een groter bloedingsrisico.

Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen

1. Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Dit medicijn heeft invloed op de bloedstolling, want het is een bloedverdunner. De meeste bijwerkingen hebben daarom te maken met klachten als blauwe plekken of bloedingen. Er kunnen zware of ernstige bloedingen optreden. Dat zijn de meest ernstige bijwerkingen. Door deze bijwerkingen kunt u invalide worden. Ze kunnen ook levensbedreigend zijn of zelfs een dodelijke afloop hebben. Deze bloedingen zijn soms niet duidelijk te zien.

Neem direct contact op met uw arts: - als u een bloeding heeft die niet vanzelf stopt, of als u klachten heeft van een ernstige bloeding zoals: o uitzonderlijke zwakte o moe voelen o minder kleur in uw gezicht o duizelig zijn, hoofdpijn o onverklaarde zwelling. Uw arts kan besluiten om u vaker te controleren of om uw behandeling te wijzigen.

 als u een ernstige allergische reactie heeft, waardoor u moeite met ademen krijgt of duizelig wordt.

Mogelijke bijwerkingen worden hieronder genoemd. Ze staan op volgorde van hoe vaak ze voorkomen.

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 10 gebruikers): - minder hemoglobine (onderdeel van rode bloedcellen) in het bloed - ongewone uitkomsten van laboratoriumonderzoeken naar de werking van de lever. Uw arts zal u die uitslag vertellen.

Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 100 gebruikers): - een bloeding o uit de neus o in de maag of darm o uit de penis/vagina of de urinewegen (dit kan ook bloed in uw plas zijn, waardoor de plas roze of rood van kleur is) o uit aambeien o uit de endeldarm, dit is het laatste stuk van de dikke darm o onder de huid o in een gewricht o na een verwonding of een operatie

• blauwe plekken (hematomen) na een operatie
• bloed in uw ontlasting, aangetoond via een laboratoriumonderzoek
• minder rode bloedcellen in het bloed
• minder bloedcellen
• allergische reactie
• overgeven
• vaak dunne of vloeibare ontlasting
• misselijkheid
• wondvocht (vocht dat uit een operatiewond lekt)
• verhoogde leverenzymwaarden, uw arts zal u die uitslag vertellen.
• gelige verkleuring van uw huid of oogwit, als gevolg van leverproblemen of bloedproblemen.

Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij maximaal 1 op de 1.000 gebruikers): - bloeding o in de hersenen o uit een operatiewond o op de plek waar u een injectie heeft gehad o op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat

• bloederige afscheiding op de plek waar een slangetje (katheter) een bloedvat ingaat
• ophoesten van bloed of bloederig opgehoest slijm
• minder bloedplaatjes in het bloed
• minder rode bloedcellen in het bloed na een operatie
• ernstige allergische reactie waardoor u moeite heeft met ademen of duizelig wordt
• ernstige allergische reactie waardoor uw gezicht of keel dik wordt
• huiduitslag met donkerrode, jeukende bultjes door een allergische reactie
• opeens een verandering van de kleur en het uiterlijk van de huid
• jeuk
• zweer in de maag of darm (inclusief zweer in de slokdarm)
• ontsteking van de slokdarm en de maag
• het omhoog komen van maagzuur in de slokdarm
• pijn in de maag of buik
• spijsverteringsklachten
• problemen met slikken
• vocht dat uit een wond lekt
• vocht dat uit een wond lekt na een operatie.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen
• Patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (CrCL < 30 ml/min)
• Actieve, klinisch significante bloedingen
• Laesie of aandoening die als een significante risicofactor voor majeure bloedingen wordt beschouwd. Hiertoe kunnen behoren: bestaande of recente gastro-intestinale ulceratie, aanwezigheid van maligne neoplasmata met een hoog risico op bloedingen, recent letsel aan hersenen of ruggenmerg, recente operatie van hersenen, ruggenmerg of ogen, recente intracraniële bloeding, bekende of vermoede oesofagusvarices, arterioveneuze malformaties, vasculaire aneurysma's of ernstige intraspinale of intracerebrale vaatafwijkingen
• Gelijktijdige behandeling met andere anticoagulantia zoals bv. ongefractioneerde heparine (UFH), laag moleculair gewicht heparines (enoxaparine, dalteparine enz.), heparine derivaten (fondaparinux enz.), orale anticoagulantia (warfarine, rivaroxaban, apixaban enz.), behalve onder specifieke omstandigheden van het omschakelen van antistollingsbehandeling of wanneer UFH wordt gegeven in een dosis om een centraal veneuze of een arteriële katheter doorgankelijk te houden)
• Verminderde werking van de lever of leveraandoening die naar verwachting invloed heeft op de overleving
• Gelijktijdige behandeling met systemisch ketoconazol, ciclosporine, itraconazol en dronedarone)
• Patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is .

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vrouwen die zwanger kunnen worden Vrouwen die zwanger kunnen worden dienen een zwangerschap te voorkomen tijdens de behandeling met Pradaxa. Zwangerschap Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van Pradaxa bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Zwangere vrouwen dienen niet met Pradaxa te worden behandeld, tenzij dit noodzakelijk is. Borstvoeding Er zijn geen klinische gegevens over het effect van dabigatran op zuigelingen die borstvoeding krijgen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Pradaxa. Vruchtbaarheid Bij de mens zijn geen gegevens beschikbaar. Bij dieronderzoek werd een effect op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen in de vorm van een daling in innesteling en een toename in verlies van eicellen voordat innesteling plaatsvindt bij 70 mg/kg (overeenkomend met een vijfmaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling in vergelijking met patiënten). Er werden geen andere effecten op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen. De mannelijke vruchtbaarheid werd niet beïnvloed. Bij doses die toxisch waren voor de moeders (overeenkomend met een vijf- tot tienmaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling als bij patiënten) werd een afname in het foetale lichaamsgewicht en in de embryofoetale levensvatbaarheid samen met een toename van foetale afwijkingen waargenomen bij ratten en konijnen. In de pre- en postnatale studie werd een toename in foetale sterfte waargenomen bij doses die toxisch waren voor de moederdieren (een dosis overeenkomend met een viermaal zo hoge plasmaspiegelblootstelling als waargenomen bij patiënten).

Volwassenen

• Eerste dosis: 1 capsule binnen 1 - 4 uur na de operatie
• Daarna, 2 capsules 1 x daags
• Totale behandelingsduur
  • Na een electieve knievervangende operatie: 10 dagen
  • Na een electieve heupvervangende operatie: 28 tot 35 dagen
  • 1 capsule van 110 mg, 2 x /dag bij patiënten
  • van 80 jaar of ouder
  • die gelijktijdig verapamil krijgen
  • Naargelang de individuele beoordeling 1 capsule van 110 of 150 mg, 2 x /dag bij patiënten
  • tussen 75 en 80 jaar met laag trombo-embolisch risico en hoog bloedingsrisico
  • met een matige nierinsufficiëntie
  • met gastritis, oesofagitis of gastro-oesofageale reflux
  • met een verhoogd risico op bloedingen

Toedieningswijze

• De capsules in hun geheel innemen met water, met of zonder voedsel
• De capsules niet openen omdat dit het risico op bloedingen kan verhogen