Ranexa 750mg Verlengde Afgifte Tabl 60

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven of omhoog titreren van ranolazine bij patiënten bij wie een verhoogde blootstelling wordt verwacht: • bij gelijktijdige gebruik van matig sterke CYP3A4-remmers (zie rubrieken 4.2 en 4.5) • bij gelijktijdige gebruik van P-gp-remmers (zie rubrieken 4.2 en 4.5) • bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (zie rubrieken 4.2 en 5.2) • bij patiënten met een lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30–80 ml/min) (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2) • bij ouderen (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2) • bij patiënten met een laag gewicht (≤ 60 kg) (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2) • bij patiënten met matig-ernstig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III–IV) (zie rubrieken 4.2 en 5.2). Bij patiënten met een combinatie van deze factoren wordt een extra verhoging van de blootstelling verwacht. Waarschijnlijk treden er dosisafhankelijke bijwerkingen op. Als Ranexa wordt gebruikt bij patiënten bij wie sprake is van een combinatie van verschillende van deze factoren, dan moeten deze patiënten frequent worden gecontroleerd op bijwerkingen, en als dit nodig blijkt te zijn moet de dosis worden verlaagd of de behandeling worden gestaakt. Het risico dat een hogere blootstelling in deze verschillende subgroepen leidt tot bijwerkingen is hoger bij patiënten bij wie de CYP2D6-activiteit gebrekkig is (slechte metaboliseerders, SM) dan bij patiënten met CYP2D6-metaboliserende capaciteit (uitgebreide metaboliseerders, UM) (zie rubriek 5.2). De voorzorgsmaatregelen hierboven zijn gebaseerd op het risico bij een CYP2D6-SM-patiënt, en zijn nodig wanneer de CYP2D6-status onbekend is. De noodzaak voor voorzorgsmaatregelen is bij patiënten met een CYP2D6-UM-status lager. Als de CYP2D6-status van de patiënt is vastgesteld (bv. door genotypering) of bij patiënten waarvan al bekend was dat de status UM is, kan Ranexa met voorzichtigheid worden gebruikt wanneer deze patiënten een combinatie van verschillende van de hierboven vermelde risicofactoren hebben. QT-prolongatie: ranolazine blokkeert IKr en verlengt het QTc-interval op een dosisgerelateerde manier. Een op de populatie gebaseerde analyse van gecombineerde gegevens van patiënten en gezonde vrijwilligers toonde aan dat de helling van de relatie tussen plasmaconcentratie en QTc werd berekend op 2,4 msec per 1000 ng/ml, wat ongeveer gelijk is aan een stijging van 2 tot 7 msec over het plasmaconcentratiebereik voor tweemaal daags ranolazine 500 tot 1000 mg. Daarom is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten met congenitaal lange-QT-syndroom in hun voorgeschiedenis of met lange-QT-syndroom in hun familiegeschiedenis, bij patiënten van wie bekend is dat ze een QT-intervalprolongatie hebben verworven en bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die de QTc-interval beïnvloeden (zie ook rubriek 4.5). Interactie met andere geneesmiddelen: van gelijktijdige toediening met CYP3A4-inductoren wordt verwacht dat dit leidt tot een gebrekkige werkzaamheid. Ranexa mag niet worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, St. Janskruid) (zie rubriek 4.5). Nierfunctiestoornis: de nierfunctie neemt met de leeftijd af en daarom is het tijdens behandeling met ranolazine belangrijk dat de nierfunctie regelmatig wordt gecontroleerd (zie rubrieken 4.2, 4.3, 4.8 en 5.2). Natrium: Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet met verlengde afgifte, d.w.z. dat het in wezen 'natrium-vrij' is.

Ranexa is een geneesmiddel dat in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gebruikt voor de behandeling van angina pectoris; dat is pijn op de borst of een onaangenaam gevoel ergens in de bovenste helft van uw romp tussen uw nek en uw bovenbuik, dat vaak optreedt bij inspanning of door te veel activiteit.Wordt uw klacht niet beter, of wordt hij zelfs erger? Neem dan contact op met uw arts.

Elke tablet bevat 375 mg, 500 mg of 750 mg ranolazine.

De andere stoffen in dit middel zijn: hypromellose, magnesiumstearaat, methacrylzuur-ethylacrylaat-copolymeer, microkristallijne cellulose, natriumhydroxide, titaniumdioxide en carnaubawas.

Afhankelijk van de tabletsterkte kan de omhulling van het tablet ook bevatten: Tablet van 375 mg: macrogol, polysorbaat 80, Blauw nr. 2/Indigokarmijn aluminiumpigment (E132) Tablet van 500 mg: macrogol, talc, polyvinylalcohol-gedeeltelijk gehydrolyseerd, ijzeroxide geel (E172), ijzeroxide rood (E172) Tablet van 750 mg: glyceroltriacetaat, lactosemonohydraat, Blauw nr. 1/Briljantblauw FCF Aluminiumpigment (E133) en Geel nr. 5/Tartrazine aluminiumpigment (E102)

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

De effecten van andere geneesmiddelen op ranolazine

CYP3A4- of P-gp-remmers: ranolazine is een substraat van cytochroom CYP3A4. Remmers van CYP3A4 verhogen de plasmaconcentraties van ranolazine. Het potentieel voor dosisgerelateerde bijwerkingen (bv. misselijkheid, duizeligheid) kan bij hogere plasmaconcentraties ook toenemen. Door gelijktijdige behandeling met tweemaal daags ketoconazol 200 mg steeg de AUC van ranolazine met een factor 3 tot 3,9 tijdens behandeling met ranolazine. Het combineren van ranolazine met krachtige CYP3A4-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, HIV-proteaseremmers, claritromycine, telitromycine en nefazodon) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Grapefruitsap (pompelmoessap) is ook een krachtige CYP3A4-remmer.

Diltiazem (180 tot 360 mg per dag), een matig sterke CYP3A4-remmer, veroorzaakt dosisafhankelijke stijgingen, met een factor 1,5 tot 2,4, van de gemiddelde steady-state-concentraties van ranolazine. Bij patiënten die met diltiazem of andere matig sterke CYP3A4-remmers (bv. erytromycine, fluconazol) worden behandeld wordt een zorgvuldige dosistitratie van Ranexa aanbevolen. Omlaag titreren van Ranexa kan noodzakelijk zijn (zie rubrieken 4.2 en 4.4).

Ranolazine is een substraat voor P-gp. Remmers van P-gp (bv. ciclosporine, verapamil) verhogen de plasmawaarden van ranolazine.

De bijwerkingen bij patiënten die Ranexa ontvangen zijn gewoonlijk licht tot matig van aard en ontwikkelen zich vaak gedurende de eerste twee weken van de behandeling. Deze bijwerkingen werden gemeld tijdens fase III van het klinisch ontwikkelingsprogramma, waarbij in totaal 1030 patiënten met chronische angina pectoris met Ranexa werden behandeld. De bijwerkingen waarvan het ten minste mogelijk wordt geacht dat zij samenhangen met de behandeling worden hieronder vermeld, ingedeeld naar lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000). Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms: anorexia, verminderde eetlust, dehydratie. Zelden: hyponatriëmie. Psychische stoornissen Soms: angst, slapeloosheid, verwardheid, hallucinaties Zelden: desoriëntatie. Zenuwstelselaandoeningen Vaak: duizeligheid, hoofdpijn. Soms: lethargie, syncope, hypo-esthesie, slaperigheid, tremor, posturale duizeligheid, paresthesie. Zelden: amnesie, verlaagd bewustzijnsniveau, bewustzijnsverlies, abnormale coördinatie, gangstoornis, parosmie Niet bekend: myoclonus. Oogaandoeningen Soms: wazig zien, visusstoornis, diplopie. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: vertigo, tinnitus. Zelden: gehoorstoornis. Bloedvataandoeningen Soms: opvliegers, hypotensie Zelden: perifere kou, orthostatische hypotensie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: dyspneu, hoesten, epistaxis. Zelden: opgezette keel. Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: constipatie, braken, misselijkheid. Soms: buikpijn, droge mond, dyspepsie, winderigheid, maagklachten. Zelden: pancreatitis, erosieve duodenitis, orale hypo-esthesie. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: pruritus, hyperhydrose. Zelden: angio-oedeem, allergische dermatitis, urticaria, angstzweet, huiduitslag. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: pijn in de extremiteiten, spierkrampen, gewrichtszwelling, spierzwakte.

Nier- en urinewegaandoeningen Soms: dysurie, hematurie, chromaturie. Zelden: acuut nierfalen, urineretentie. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zelden: erectiele disfunctie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: asthenie. Soms: vermoeidheid, perifeer oedeem. Onderzoeken Soms: verhoogde creatininewaarde in bloed, verhoogde ureumwaarde in bloed, verlengde gecorrigeerde QT-interval, verhoogd aantal trombocyten of leukocyten, gewichtsverlies. Zelden: verhoogde leverenzymwaarde. Het bijwerkingenprofiel was over het algemeen gelijk aan dat van het MERLIN-TIMI 36-onderzoek. In deze langdurige studie is acuut nierfalen ook gemeld met een incidentie van minder dan 1% bij patiënten met placebo en bij patiënten onder ranolazine. Beoordelingen bij patiënten die mogelijk een verhoogd risico hebben van bijwerkingen wanneer zij worden behandeld met andere anti-angineuze geneesmiddelen, zoals patiënten met diabetes, klasse I en II hartfalen of een obstructieve aandoening van de luchtwegen, bevestigden dat deze aandoeningen niet in verband werden gebracht met klinisch relevante stijgingen in de incidentie van bijwerkingen. Er werd een verhoogde incidentie van bijwerkingen gezien bij patiënten die behandeld werden met ranolazine in de RIVER-PCI studie (zie rubriek 5.1), waar patiënten met een onvolledige revascularisatie na een percutane coronaire interventie (post-PCI) ranolazine kregen tot 1000 mg tweemaal per dag of placebo gedurende ongeveer 70 weken. In deze studie was er een hogere melding van congestief hartfalen in de ranolazinegroep (2,2% vs. 1,0% bij placebo). Ook een transient ischemisch attack (voorbijgaande ischemische aanval) kwam vaker voor bij patiënten behandeld met ranolazine 1000 mg tweemaal daags, vergeleken met een placebo (respectievelijk 1,0% vs. 0,2%); de incidentie van een beroerte was echter gelijk in de behandelde groepen (ranolazine 1,7% vs. placebo 1,5%). Ouderen, nierfunctiestoornis en laag lichaamsgewicht: over het algemeen komen bijwerkingen vaker voor bij oudere patiënten en bij patiënten met een nierfunctiestoornis; de soorten bijwerkingen in deze subgroepen waren echter gelijk aan die in de algemene populatie werden waargenomen. Van de vaakst gemelde bijwerkingen traden bij gebruik van Ranexa de volgende bijwerkingen bij oudere patiënten (≥ 75 jaar oud) nog vaker op dan bij jongere patiënten (< 75 jaar oud) (voor placebo gecorrigeerde frequenties): obstipatie (8% versus 5%), misselijkheid (6% versus 3%), hypotensie (5% versus 1%) en braken (4% versus 1%). Bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≥ 30-80 ml/min) in vergelijking met diegenen met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min), behoorden tot de meest gemelde bijwerkingen met de daarbij horende voor placebo gecorrigeerde frequenties: obstipatie (8% versus 4%), duizeligheid (7% versus 5%) en misselijkheid (4% versus 2%). Over het algemeen was het soort en de frequentie van de bijwerkingen die werden gemeld bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (≤ 60 kg) gelijk aan die van patiënten met een hoge lichaamsgewicht (> 60 kg); de voor placebo gecorrigeerde frequenties van de volgende vaak voorkomende bijwerkingen waren echter hoger bij patiënten met een lager lichaamsgewicht dan bij zwaardere patiënten: misselijkheid (14% versus 2%), braken (6% versus 1%) en hypotensie (4% versus 2%). Laboratoriumbepalingen: bij gezonde proefpersonen en bij patiënten die met Ranexa werden behandeld zijn lichte, klinisch niet-significante, reversibele verhogingen van de serumcreatininewaarden waargenomen. Er werd geen met deze bevindingen samenhangende renale toxiciteit waargenomen. Een nierfunctieonderzoek bij gezonde vrijwilligers toonde een reductie in de creatinineklaring aan zonder verandering in de glomerulaire filtratiesnelheid die consistent is met de remming van de renale tubulaire secretie van creatinine. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoald vermeld in aanhangsel V.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

• U bent allergisch voor één van de stoffen die in dit geneesmiddel zitten. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek inhoud van de verpakking en overige informatie.
• als u ernstige nierproblemen hebt.
• als u matige tot ernstige leverproblemen hebt.
• als u bepaalde geneesmiddelen gebruikt voor de behandeling van een bacteriële infectie (claritromycine, telitromycine), schimmelinfectie (itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol), hiv-infectie (proteaseremmers), depressie (nefazodon) of hartritmestoornissen (bv. kinidine, dofetilide of sotalol).

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: er is een beperkt aantal gegevens over het gebruik van ranolazine bij zwangere vrouwen. Experimenteel onderzoek bij dieren toont embryotoxiciteit aan (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Ranexa dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Borstvoeding: het is niet bekend of ranolazine wordt uitgescheiden in moedermelk. Beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens uit onderzoek op ratten hebben een excretie van ranolazine in de melk aangetoond (voor details zie rubriek 5.3). Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Ranexa mag niet worden gebruikt tijdens het geven van borstvoeding. Vruchtbaarheid: De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). Het effect van ranolazine op de vruchtbaarheid bij de mens is niet bekend.

Neem dit geneesmiddel altijd precies in zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Slik de tabletten altijd in hun geheel met water in. Zuig of kauw niet op de tabletten, verkruimel ze niet en breek ze niet doormidden, omdat dit de speciale afgifte-eigenschappen van de tabletten kan beïnvloeden.De gebruikelijk startdosis voor volwassenen is twee maal daags een tablet van 375 mg. Na 2–4 weken kan uw arts de dosis verhogen om het juiste effect te bereiken. De maximale dosis Ranexa is tweemaal daags 750 mg.Het is belangrijk dat u het aan uw arts vertelt als u bijwerkingen ervaart zoals duizeligheid of u ziek of misselijk voelen. Uw arts kan uw dosis verlagen of, als dit niet voldoende is, stoppen met de behandeling met Ranexa.Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaarKinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar mogen geen Ranexa innemen.Heeft u te veel van dit middel ingenomen?Als u per ongeluk te veel Ranexa-tabletten hebt ingenomen of een hogere dosis hebt genomen dan door uw arts aan u is aanbevolen, dan is het belangrijk dat u dit onmiddellijk aan uw arts vertelt. Als u uw arts niet kunt bereiken, ga dan naar de dichtstbijzijnde afdeling Spoedeisende Hulp. Neem de tabletten die u nog over hebt mee, zowel de verpakking als het doosje, zodat het ziekenhuispersoneel makkelijk kan bepalen wat u hebt ingenomen.Bent u vergeten dit middel in te nemen?Als u bent vergeten om een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u zich dit herinnert tenzij het bijna tijd is (minder dan 6 uur) voor de volgende dosis. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.